Boone debutó con los Phillies en 1972 y jugó diez temporadas en Philadelphia. Su mayor logro llegó en 1980, cuando ayudó al equipo a ganar la primera Serie Mundial de su historia ante los Kansas City Royals. En 2005, los Phillies lo incorporaron a su Muro de la Fama.

También jugó para los California Angels y los Royals. A lo largo de sus 19 temporadas en las Grandes Ligas, ganó siete Guantes de Oro por su labor defensiva y fue elegido cuatro veces para el Juego de Estrellas. Después de retirarse como jugador, dirigió a los Royals y a los Cincinnati Reds.

Los Boone fueron la primera familia con tres generaciones de jugadores en las Grandes Ligas. Ray, el padre de Bob, ganó la Serie Mundial con Cleveland en 1948. Sus hijos Bret y Aaron también jugaron en la MLB, y Aaron dirige a los New York Yankees desde 2018.